Ulike historier og flere forklaringer hentet fra Barken om Addison vil publiseres under denne fanen. Foreløpig ligger brosjyre om Addison og artikkel skrevet til Livsboka (2003). Øverst finner du en kort introduksjonsvideo og nederst ligger en lengre video om diagnosen. Ønsker du å snakke med noen som har Addison eller er pårørende til en med Addison kan du sjekke følgende link for kontaktinformasjon:
http://addison.no/web/vil-du-snakke-med-noen/#tab-addison

• Enkelt forklart

• Grafisk fremstilling

• Informasjonskort

• Video

• APP

• Likepersoner

• Nyttig informasjon

Addisons sykdom ble beskrevet av den engelske legen Thomas Addison i 1855. Han knyttet symptomene svakhet, lavt blodtrykk og  pigmenteringforandringer i huden til sykdom i binyrebarken. Binyrebarkens betydning som hormonproduserende organ, og de enkelte hormonenes struktur og funksjoner ble først klarlagt i første del av det 20. århundret. Vi vet nå at symptomene ved Addisons sykdom skyldes at binyrebarkens evne til å produsere disse livsviktige hormonene er opphørt eller sterkt redusert. Et annet navn på Addisons sykdom er derfor primær binyrebarksvikt. Ubehandlet er tilstanden dødelig, men med korrekt behandling kan pasienten leve et normalt liv.

• 

Artikkelen under ble i utgangspunktet laget for Livsboka (2003) og er gjengitt her med tillatelse av forfatteren dr. med. Kristian Løvås.

Innholdsfortegnelse: Trykk på teksten for å komme direkte dit du ønsker

1. Innledning

Addisons sykdom ble beskrevet av den engelske legen Thomas Addison i 1855. Han knyttet symptomene svakhet, lavt blodtrykk og  pigmenteringforandringer i huden til sykdom i binyrebarken. Binyrebarkens betydning som hormonproduserende organ, og de enkelte hormonenes struktur og funksjoner ble først klarlagt i første del av det 20. århundret. Vi vet nå at symptomene ved Addisons sykdom skyldes at binyrebarkens evne til å produsere disse livsviktige hormonene er opphørt eller sterkt redusert. Et annet navn på Addisons sykdom er derfor primær binyrebarksvikt. Ubehandlet er tilstanden dødelig, men med korrekt behandling kan pasienten leve et normalt liv.

Årsaker

 

Primær binyrebarksvikt

 

 

• • Primær binyrebarksvikt

• • Autoimmun sykdom

• • Tuberkulose

• • Enzymsykdommer

• • Adrenoleukodystrofi

• • HIV/AIDS

• • Kreftsykdom med spredning til binyrer

• • Blødninger

• • Kirurgisk fjernede binyrer

Årsaker til binyrebarksvikt er vist i Tabell 1. Tidligere var tuberkulose den dominerende årsaken, men nå er autoimmun binyrebarkdestruksjon årsak til mer enn 90 % av tilfellene i den industrialiserte verden. Binyrebarksvikt kan oppstå etter blødning i binyrene, og binyrene kan bli ødelagt av kreftsykdom eller HIV-infeksjon. Videre forekommer enkelte sjeldne former for arvelig binyrebarksvikt, gjerne som ledd i syndromer hvor flere organer er rammet. En viktig årsak til binyrebarksvikt er langvarig behandling med store doser glukokortikoider (kortison, prednisolon, dekadron) for andre sykdommer som for eksempel leddgikt og astma. Slik behandling undertrykker binyrebarkens egen produksjon av kortisol, og over tid kan produksjonsevnen bli varig svekket. Ved noen sykdommer må binyrene fjernes, og tilstanden må da behandles som binyrebarksvikt av andre årsaker.

Autoimmun sykdom betyr at kroppens immunforsvar ved en feil produserer antistoffer mot egne celler, såkalte autoantistoffer. Årsaken til at dette skjer er fremdeles ukjent. Ved autoimmun binyrebarksykdom kan det hos flertallet av pasienter påvises antistoffer rettet mot alle tre soner av binyrebarken. Enzymet  21-hydroksylase, som kun finnes i binyrebarken, er det viktigste molekylet som disse autoantistoffene er rettet mot. Autoimmun binyrebarksvikt debuterer hyppigst i 20 – 40 års alderen, men kan også ramme barn og ungdom. Det ser ut til å være en viss overhyppighet av kvinner.

Autoimmun sykdom betyr at kroppens immunforsvar ved en feil produserer antistoffer mot egne celler, såkalte autoantistoffer. Årsaken til at dette skjer er fremdeles ukjent. Ved autoimmun binyrebarksykdom kan det hos flertallet av pasienter påvises antistoffer rettet mot alle tre soner av binyrebarken. Enzymet  21-hydroksylase, som kun finnes i binyrebarken, er det viktigste molekylet som disse autoantistoffene er rettet mot. Autoimmun binyrebarksvikt debuterer hyppigst i 20 – 40 års alderen, men kan også ramme barn og ungdom. Det ser ut til å være en viss overhyppighet av kvinner.

Sekundær binyrebarksvikt

 

• • Sekundær binyrebarksvikt

• • Hypofysesvikt

• • Hypotalamusskade

 

Binyrebarkens hormonproduksjon av styres av hypofysen. Hypofysen produserer hormonet ACTH (adrenocorticotropic hormone), som stimulerer binyrebarken til produksjon av kortisol og binyreandrogener. Sykdom og inngrep i denne kjertelen vil derfor også kunne gi binyrebarksvikt, og dette kalles sekundær binyrebarksvikt. Aldosteronproduksjonen er først og fremst regulert av blodtrykk og sammensetningen av salter i blodet, og er i ubetydelig grad styrt fra hypofysen. Aldosteronproduksjonen  er derfor intakt ved sekundær binyrebarksvikt. Sekundær binyrebarksvikt kan også oppstå på grunn av sykdom i hypothalamus, som er det området av hjernen som regulerer hypofysens hormonproduksjon.
Autoimmune polyendokrine syndromer
I opptil halvparten av tilfellene forekommer autoimmun Addisons sykdom sammen med andre autoimmune sykdommer som ledd i såkalte autoimmune polyendokrine syndromer (APS I og APS II). Det er derfor viktig at pasienter med påvist binyrebarksvikt også utredes med tanke på disse tilstandene.
APS I er en autosomalt recessiv arvelig tilstand som vanligvis gir seg til kjenne i barneårene. I tillegg til en autoimmun polyendokrin svikt, finner man typisk en kronisk soppinfeksjon i hud og slimhinner (mukokutan candidiasis), samt forandringer i tenner og negler. De vanligste hormonsykdommene ved APS I er svikt i biskjoldbruskkjertlene (hypoparathyroidisme), binyrebarksvikt (Addisons sykdom) og svikt i østrogenproduksjonen i eggstokkene (ovarieinsuffisiens), fulgt av diabetes mellitus type 1, autoimmune sykdommer i tarmen og skjoldbruskkjertelen (hypo- og hypertyreose). De autoimmune delkomponentene karakteriseres av sirkulerende autoantistoffer rettet mot spesielle molekyler i de affiserte organene. Sykdomsgenet er nylig karakterisert og koder for et protein med ukjent funksjon kalt ”autoimmune regulator” (AIRE). Mutasjoner i dette genet fører til dannelsen av et defekt protein som på en eller annen måte medfører risiko for autoimmun sykdom.
Pasienter med APS II har binyrebarksvikt kombinert med svikt i et eller flere andre hormonproduserende organer. De vanligste kombinasjonene er binyrebarksvikt kombinert med autoimmun sykdom i skjoldbruskkjertelen (hypo- og hypertyreose) og/eller diabetes mellitus type 1. Ved denne tilstanden påvises også en rekke antistoffer. APS II er en polygen sykdom. Det vil si at variasjoner i mange gener til sammen øker risikoen for sykdom. Mye av den genetiske bakgrunnen for APS II er ennå ukjent, men såkalte vevstyper eller HLA-typer er assosiert med autoimmun binyrebarksvikt, slik en også ser det ved type 1 diabetes mellitus.
Symptomer og funn ved Addisons sykdom
Symptomene på primær binyrebarksvikt er uspesifikke. Vanligst er slapphet eller trøttbarhet, kvalme, oppkast, magesmerter og diaré. Salthunger er et mer spesifikt symptom som kan gi mistanke om sykdommen. Ved klinisk undersøkelse er blodtrykket er ofte lavt, spesielt ved oppreisning til stående stilling, såkalt ortostatisk hypotensjon. Oftest vil kaliumnivået i blod være høyt og natriumnivået lavt. Både salthunger, lavt blodtrykk og slike elektrolyttforstyrrelser er forårsaket av mangel på aldosteron, og vil være mest framtredende ved primær binyrebarksvikt. Et typisk funn er en unormal brunpigmentering i huden, spesielt på steder med soleksponering og stor hudslitasje (f. eks. fingerknoker og albuer). Pigmenteringen kan også ses på tannkjøttet og i furene i håndflaten. Dette skyldes høy ACTH, som stimulerer pigmentcellene (melanocyttene) i huden. Dette ses derfor også kun ved primær binyrebarksvikt (Figur 1)

 

 

Eksempel på pigmentering

Ved akutt binyrebarksvikt sees typisk lavt blodtrykk (systolisk blodtrykk mindre enn 100 mm Hg), feber, uttørring (dehydrering), etter hvert sirkulasjonssvikt, forvirring, nedsatt bevissthet og død. Pasientene opplever ofte kraftig sykdomsfølelse, kvalme, oppkast og diare. Kraftige magesmerter forekommer ofte, noe som kan gjøre tilstanden vanskelig å skille fra akutte kirurgiske buktilstander. I laboratorieprøver er funn av lavt natrium, høyt kalium, lavt blodsukker og syreforgiftning typisk.

Sykdommen utvikler seg ofte snikende, og blir gjerne fastslått ved en tilfeldighet eller når en akutt binyrebarksvikt oppstår (se under). Man regner med at binyrebarksvikten først gir seg til kjenne når mer enn 90 % av cellene i binyrebarken er ødelagt (Figur 2).

 

Diagnose

Addisons sykdom

Ved mistanke om binyrebarksvikt, basert på symptomer og kliniske funn som beskrevet ovenfor, stilles diagnosen primær binyrebarksvikt ved måling av lavt nivå av kortisol i blod og samtidig høyt nivå av hypofysehormonet ACTH. Blodprøven skal fortrinnsvis tas om morgenen, ettersom kortisolnivået da normalt er høyest. Dersom disse prøvene ikke gir fullstendig svar på om det foreligger primær binyrebarksvikt, eller hvis det er mistanke om sekundær binyrebarksvikt, kan det utføres en såkalt synachten-test. Dette er en stimulasjonstest, hvor man tilfører hypofysehormonet ACTH og måler responsen fra binyrene i blodprøver. Hvis binyrene ikke reagerer tilstrekkelig på slik stimulering foreligger det binyrebarksvikt.

Dersom det påvises primær binyrebarksvikt bestemmes årsaken i første omgang med måling av antistoffer mot 21-hydroksylase. Dersom dette påvises foreligger det en autoimmun binyrebarksvikt. Dersom det ikke er antistoffer mot 21-hydroksylase kan det være aktuelt å måle andre antistoffer som er assosiert med binyrebarksvikt (17-hydroksylase, side chain cleavage (SCC), amino acid dekarboksylase (AADC)). Dersom det ikke er tegn til autoimmun sykdom må pasienten nøye utredes for de andre mulige årsakene til binyrebarksvikt som nevnt innledningsvis.

Alle pasienter med binyrebarksvikt må utredes for å påvise eller utelukke hypofysesvikt eller et polyendokrint syndrom. Dersom det påvises svikt i flere hormonproduserende organer som ikke er forårsaket av hypofysesvikt, må pasientene undersøkes for alle aktuelle autoantistoffer for å bekrefte at den polyendokrine svikten har autoimmun årsak. Ved kliniske og laboratoriemessige holdepunkter for APS I bør det gjøres genanalyse av AIRE-genet. Dersom det påvises sykdomsframkallende mutasjoner bør pasienten henvises til genetisk veiledning. Testing av søsken bør gjøres da de har 25% sjanse for å ha sykdommen. Det er derimot meget liten sjanse for at sykdommen skal bringes videre til egne barn.

 

Behandling

 

Behandling i akutt fase

Akutt binyrebarksvikt (Addisonkrise) er en livstruende tilstand, som må behandles raskt med glukokortikoider. Dersom det er mulig bør det tas blodprøver til bestemmelse av kortisol og ACTH, aldosteron og reninaktivitet, men dette må ikke forsinke behandlingen. I sykehus gis hydrokortison (Solu-Cortef ) intravenøst, enten i repeterte doser á 100 mg hver 6. time, eller som kontinuerlig infusjon, samt rikelig med intravenøs væske i form av fysiologisk saltvann. Så lenge det gis hydrokortisondoser over 50 mg per døgn er det ikke nødvendig å gi mineralkortikoider, siden kortisol også har litt mineralkortikoid effekt.

En kjent binyrebarksvikt som er under tablettbehandling kan i visse situasjoner forverres og ende med Addisonkrise. Ved kraftige infeksjoner og andre ekstraordinære stressituasjoner (store skader, kirurgiske operasjoner, ekstrem fysisk aktivitet) kan kroppens behov for kortisol være flere ganger økt, med behov for ekstra tilførsel. Det er derfor svært viktig at alle pasienter er opplært til å øke dosene kortisonacetat i slike situasjoner. En tommelfingerregel er å doble dosen ved feber med temperatur over 38,5 og tredoble dosen ved temperatur over 39,5. Ved oppkast og/eller diare må glukokortikoider gis som injeksjon. Derfor bør pasienter med binyrebarksvikt ha tilgjengelig Solu-Cortef  100 mg, som settes intramuskulært ved sykdom hvor tilstrekkelig dose ikke kan tas i tablettform. Det er spesielt viktig at denne medisinen må medbringes på utenlandsreiser. Det er ingen fare med slik behandling, men det kan være livstruende å vente for lenge. Når en dose er satt er det tid til å kontakte lege for videre behandling.

 

Behandling i stabil fase

Sykdommen behandles ved å erstatte de hormoner kroppen ikke selv produserer.  I Norge er det tradisjon for å erstatte mangelen på glukokortikoider (kortisol) med kortisonacetat (Cortison , Cortone ), som omdannes i leveren til det aktive hormonet kortisol. Dessverre finnes det i dag ingen preparater som kan gjenopprette den normale kortisolprofilen i blod, med høyt nivå på etternatten og gradvis fallende nivå utover dagen. Den vanligste døgndosen kortisonacetat har vært 37,5 mg, fordelt på to eller tre doser. Det har vært en viss bekymring om denne dosen er for høy, med muligheter for uheldige langtidseffekter (se nedenfor). Uavhengige undersøkelser har konkludert med at døgndoser tilsvarende 25 mg kortisonacetat fordelt på tre doser (12,5 mg + 6,25 mg + 6,25 mg) gir den mest normale kortisolprofilen i blodet gjennom døgnet. Imidlertid ser det ut til at den individuelle forskjellen i opptaket av medikamentene er stor, og det er trolig et stort behov for å individualisere behandlingen. Det finnes kunstig framstilte glukokortikoider (prednisolon, dekadron) som har kraftigere og mer langvarig virkning enn kortisonacetat. Disse gir imidlertid mye større risiko for overdosering, men kan i enkelte tilfeller være et nyttig supplement til den vanlige behandlingen.

I første rekke bedømmes responsen på behandling med glukokortikoider rent klinisk, etter symptomer og tegn på lav kortisoleffekt (slapphet, magesymptomer, vekttap) eller høy kortisoleffekt (vektoppgang, muskelsvakhet). Det finnes ingen laboratorieprøver som er godt egnet til å bestemme doseringen. Måling av døgnkurve av kortisol og ACTH i blod gir sannsynligvis det beste inntrykket av om dosen er passelig, men dette er svært ressurskrevende i klinisk praksis. Måling av fritt kortisol i døgnurin kan være nyttig for å unngå stor over- eller underbehandling.

Nesten alle pasienter med primær binyrebarksvikt trenger å erstatte tapet av mineralkortikoider (aldosteron), men dette behøves ikke ved sekundær binyrebarksvikt. Mineralkortikoider gis i form av fludrokortison (Florinef ), som er et syntetisk rent mineralkortikoid, i døgndoser på 0.05-0.2 mg per døgn. Doseringen må ses i sammenheng med saltinntaket (høyt saltinntak gir lavere behov for Florinef ). Ved fysisk aktivitet og varme dager med stort salttap gjennom svetting må saltinntaket eller Florinef -dosen økes.

Doseringen av Florinef  bestemmes på bakgrunn av tilstedeværelse av salthunger, og tegn til svimmelhet ved oppreisning (ortostatisk hypotensjon). Doseringen kan tilpasses etter målinger av natrium og kalium i blod. Det er anbefalt å dosere Florinef  til reninaktivitet er i øvre normalnivå, dog under forutsetning av at elektrolyttnivåene holdes innenfor normalgrensene.

Pasienter med binyrebarksvikt mangler i tillegg de såkalte  binyreandrogenene  dehydroepiandrosteron (DHEA) og dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), som egentlig er forstadier til mannlige kjønnshormoner. Det er foreløpig uklart om disse har noen særskilt rolle å spille hos mennesker, og det er ikke vist sikker nytte av behandling med DHEA ved binyrebarksvikt. Det er spesielt diskutert om DHEA har effekt på kvinners seksuallyst, og om det ellers kan gi mer energi i det daglige. DHEA de senere årene fått en status som en vidundermedisin mot det meste hos den ellers friske befolkningen, men effekten har aldri latt seg dokumentere i vitenskapelige studier. Det virker likevel rimelig å forsøke behandling med DHEA hvis den øvrige behandlingen ikke gir tilfredsstillende resultat, kanskje særlig hos kvinner med samtidig kjønnshormonsvikt. En daglig dose DHEA 25 mg ser ut til å være tilstrekkelig for de fleste for å oppnå normale kjønnshormonnivåer før overgangsalder, mens lavere dose trolig er passende etter overgangsalder. Langtidseffekten av slik behandling er ikke kjent, og personer som får slik behandling må overvåkes nøye.

 

Behandling under graviditet og fødsel

Det finnes etter hvert mye erfaring med behandling av gravide pasienter med binyrebarksvikt, men lite systematisk forskning. Det publisert en rekke enkelttilfeller og mindre gruppebeskrivelser, som har det til felles at det går bra med mor og barn dersom det blir gitt vanlig binyrebarksviktbehandling gjennom svangerskapet. En del graviditetssymptomer slik som kvalme, oppkast, svimmelhet og hyperpigmentering kan forveksles med symptomer på binyrebarksvikt. Dette gjør det svært vanskelig både å påvise nyoppstått Addisons sykdom i graviditeten, og å påvise underbehandling med glukokortikoider. I første rekke bedømmes behandlingen klinisk (som ovenfor). Verdien av laboratorieverdier som rettledning for dosering er uklar. Kortisolnivået øker normalt opptil 8 ganger i svangerskapet. Nivået er høyest rundt 24 uke, og stabiliseres deretter, med en kortvarig topp rundt fødsel. Mye av stigningen skyldes en 3-4 ganger økning av nivået av bindingsproteinet CBG (cortisol binding globulin), men det er også økning i fritt kortisol. Årsaken til økningen i kortisolnivåene er nesten utelukkende at nedbrytningen av kortisol er redusert i svangerskapet. Generelt anbefales derfor uendret glukokortikoiddose gjennom svangerskapet. Ved fødsel gis med 100-300 mg hydrokortison (Solu-Cortef ) intravenøst i noen dager før overgang til vanlig tablettbehandling. Ammeperioden krever ingen spesielle tiltak.

Dosering av mineralkortikoider (Florinef ) styres vesentlig etter blodtrykk og elektrolyttnivåer i blod. Normalverdier for reninaktivitet gjennom svangerskapet er ikke tilstrekkelig kjent, og kan ikke brukes som rettesnor for dosering av Florinef i denne situasjonen. Aldosteronnivået øker normalt i svangerskapet til 10-40 ganger utgangsverdien, som resultat av økning i reninaktivitet og angiotensinnivåene. Erfaringsmessig er det behov for økning av Florinef -dosen mot slutten av svangerskapet, som reflekterer disse normale endringene. Ved tendens til høyt blodtrykk, ødemer og svangerskapsforgiftning (preeklampsi) må Florinef -dosen overvåkes spesielt nøye og eventuelt reduseres.

Nivået av binyreandrogener (DHEA og DHEAS) faller gradvis i svangerskapet på grunn av omdanning til østrogen. Behandling med DHEA i svangerskapet har ikke vært studert, og frarådes derfor i denne situasjonen.

 

Langtidseffekter

Det er velkjent at glukokortikoider innvirker på beinstoffskiftet, hovedsakelig ved å hemme beinnydanning. Behandling med høye doser gir således risiko for beinskjørhet (osteoporose). Undersøkelser av beintetthet hos pasienter med binyrebarksvikt har imidlertid ikke vist betydelig påvirkning på beintettheten, selv etter lang tids behandling. Overdosering av glukokortikoider vil imidlertid innebære økt risiko for beinskjørhet og mangel på binyreandrogener (DHEA og DHEAS) likeså, kanskje spesielt hos kvinner etter overgangsalder, og hos pasienter av begge kjønn med tidlig kjønnshormonsvikt. Det er vist lavere beintetthet hos pasienter med sekundær enn primær binyrebarksvikt, som kunne skyldes samtidig veksthormonmangel eller kjønnshormonmangel (hypogonadisme). Det virker derfor fornuftig å få utført beintetthetsmålinger av pasienter med binyrebarksvikt for å identifisere pasienter med spesiell risiko for beinbrudd, og overvåke effektene av hormonbehandlingen over tid.

Overdosering av glukokortikoider kan i teorien gi uheldige effekter på glukosetoleranse, insulinnivå og fettstoffskifte, som kunne bidra til økt forekomst av hjerte/kar-sykdom. Effekter av ulike behandlingsdoser ved binyrebarksvikt er ikke godt studert, og det er ikke rapportert spesielt høy forekomst av slike sykdommer blant pasienter med binyrebarksvikt.

Kortisol har mange effekter i sentralnervesystemet, men betydningen av at hormonnivåene ikke blir fullstendig normale er ukjent. Likeledes er det ukjent om mangelen på binyreandrogener (DHEA og DHEAS) har innvirkning på hjernens funksjon. Små studier av kognitiv funksjon (hukommelse, problemløsning) og livskvalitet (angst, depresjon, velvære) viser at de fleste pasientene fungerer som normalt når de får vanlig behandling. Det gjenstår imidlertid å finne forklaring på at er det en del pasienter ikke gjenvinner normal funksjon med slik behandling, og å finne måter å forbedre behandlingen for disse på.

 

Sammendrag

Addisons sykdom skyldes mangel på binyrebarkhormonene kortisol og aldosteron. Det er en rekke mulige årsaker, men autoimmun binyrebarksvikt er den klart vanligste. Omtrent halvparten av pasientene med Addisons sykdom har samtidig sykdom i andre hormonproduserende organer, såkalt polyendokrin svikt. Behandlingen er å tilføre de hormonene som mangler.  Mangelen på binyreandrogener (DHEA og DHEAS) er for de fleste trolig uten betydning, men tilskudd av DHEA kan kanskje være til nytte for enkelte. Ved sykdommer og andre påkjenninger må kortisondosene økes. Akutt binyrebarksvikt (Addisonkrise) er en livstruende tilstand som må behandles i sykehus.

 

Anbefalt lesning

Husebye ES og Aanderud SJ. Primær binyrebarksvikt – en diagnostisk utfordring. Tidsskrift for Den Norske Lægeforening 1998; 118: 542-544.

Husebye ES. Akutt binyrebarksvikt – symptomer og behandling. Tidsskrift for Den Norske Lægeforening 2001; 121: 1260.

Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med 1996, 335(16); 1206-1212.