Symptomer tidlig og sent i sykdomsforløpet

Symptomene som kjennetegner akromegali skyldes den forhøyede veksthormonproduksjonen. I starten er plagene ofte diffuse og uspesifikke. Det betyr at det er vanskelig å oppdage sykdommen i tidlig fase fordi plagene skiller seg i liten grad fra andre, vanligere tilstander. Symptomer kan være hevelse i fingrene, hender, føtter, men også i ansiktet, tungen og svelget. Slitenhet («fatigue»), nedsatt stresstoleranse, hodepine og økt svettetendens er vanlige. Leddsmerter, av-klemming av nervene i håndleddet («karpaltunnelsyndrom»), stor tunge, men også snorking og pustestopp fører ofte til utredning hos fastlege eller spesialist. Diagnostisk forsinkelse er vanlig fordi mange andre sykdommer og tilstander kan være årsaken til disse symptomer. De typiske skjelettforandringene utvikler seg over lang tid og består av karakteristisk breddeøkning av hender og føtter, og forandringer i ansiktsskjelettet med vekst av kjeve, kinnbein og pannebein. Til sammen utgjør disse symptomene det klassiske bildet ved akromegali. Parallelt med tydelige ytre forandringer finner man ofte også størrelsesøkning av indre organer som f. eks. forstørret hjerte, skjoldbruskkjertel og forlenget tykktarm. Disse forandringene går vanligvis ikke tilbake og kan gi vedvarende plager også etter at den økte veksthormonproduksjonen er under kontroll. Derfor er det gunstig om akromegali diagnostiseres før dette inntrer.
Noen pasienter med store hypofyseadenomer får stilt diagnosen når svulsten trykker på synsnerven. Disse pasienter kan få synsfeltutfall. Det typiske er at sidesynet forsvinner, man får «tunnelsyn». Også dette utvikler seg langsomt og kan derfor være vanskelig å legge merke til.

Tabell med tidlige og sene symptomer

a) Uspesifikke, helt eller delvis reversible symptomer:

 

• Hodepine

• Bløtdelshevelse:

• Hender og fingre

• Føtter og tær

• Ansikt / tunge / øvre luftveier/snorking og pustestopp

• Svetting

• Nummenhetsfølelse, karpaltunnelsyndrom (ofte på begge hender)

• Leddsmerter

• Hjerterytmeforstyrrelse

• Høyt blodtrykk

• Insulinresistens og Diabetes mellitus (“sukkersyke”)

b) Symptomer etter lang tids sykdom:

• Endret utseende:

• Fremtredende hakeparti og stor kjeve, underbitt, økende avstand mellom tennene

• Bredere ansikt, fremtredende kinnben og panneparti

• Brede hender og føtter

• Økt hjertestørrelse, hjertesvikt

• Forstørret skjoldkjertel (“Struma”), forlenget tykktarm

Gigantisme

Om sykdommen oppstår i barndom eller ungdom fører dette til økt lengdevekst. Jo tidligere den økte veksthormonproduksjonen innsetter jo mer ekstrem blir den overskytende lengdeveksten. De mest ekstreme eksemplene blir rekordhøye, og trekker oppmerksomhet mot seg om de vil eller ikke, f. eks. «The Irish Giant» Charles Byrne og Richard Kiel i James Bond-filmer. Hvis man ser på gruppen av de yngre voksne som får diagnostisert sykdommen, altså de under ca. 30 år, så er de ofte høyere enn forventet. Dette skyldes at sykdommen begynte i slutten av ungdomsårene og ga dem en siste, sen vekstspurt.

Hva er funksjonen til veksthormon i kroppen hos friske?

Veksthormon regulerer funksjonen i mange av kroppens prosesser og organer. Den best kjente funksjonen til veksthormon er å stimulere lengdeveksten hos barn og ungdom. Pasienter som mangler veksthormon fra barndommen av oppnår ikke normal høyde. Eksempler er familier med arvelig veksthormonmangel. Det er et interessant faktum at disse menneskene er mindre, tykkere, men likevel kan oppnå høy alder [2]. Hos friske voksne regulerer veksthormon viktige funksjoner, f.eks. energiomsetningen ved å øke fettforbrenningen, og skjelettet ved å øke benomsetningen. Noen av virkningene skjer direkte gjennom veksthormon, men mange andre skjer indirekte gjennom økt produksjon av et annet hormon: Insulinliknende vekstfaktor type 1 (IGF-1; «langtids-veksthormon»). Samspillet mellom disse to hormonene, men også andre hormoner som f.eks. insulin, kortison og tyroksin, er viktig for at kroppen skal være i balanse og fungere optimalt. Veksthormonmangel gir blant annet redusert energinivå og konsentrasjonsevne.

Veksthormon skilles ut fra hypofysen i pulser. Disse pulsene varer noen minutter og er hyppigere om natten. På dagtid skjer utskillelsen i stressituasjoner og under perioder med faste. Omvendt undertrykkes utskillelsen av veksthormon etter måltider, spesielt etter karbohydratrik mat (f. eks. brød, poteter, sukker). Hos pasienter med ubehandlet akromegali er veksthormonnivået høyt til tross for inntak av sukker eller karbohydrater. Derfor bruker man glukosebelastning som en standardisert test for å avsløre og kartlegge forhøyet veksthormonproduksjon. Har man helt lave verdier etter inntak av sukker (glukose), så er akromegali utelukket eller sykdommen er velkontrollert. Unormalt høye veksthormonverdier over tid fører til økt produksjon av IGF1, hovedsakelig i leveren. En viktig forskjell fra veksthormon er at IGF-1 ligger på stabilt gjennom døgnet uavhengig av tidspunkt og matinntak. IGF-1 er derfor bedre egnet som prøve for å diagnostisere akromegali enn en tilfeldig veksthormonverdi.

Utredning – hvordan stilles diagnosen

Det er ikke uvanlig at pasientene har vært gjennom en lang reise hos mange forskjellige leger og legespesialister med sine symptomer før diagnosen stilles. Slapphet, leddsmerter og hevelser kan føre til utredning hos fastlege, revmatolog eller ortoped, hodepine til nevrolog, tann- og kjeve-problemer til tannlege, snorking til øre-nese-hals-lege, diabetes og høyt blodtrykk til indre-medisiner osv. En av disse spesialistene husker kanskje at det finnes en sjelden sykdom som heter akromegali og dette kan deretter endelig føre til løsningen av gåten. Så må man huske å ta riktig blodprøve. Hos pasienter med langvarig hodepine er det ofte en MR undersøkelse av hodet som fører til at et hypofyseadenom oppdages og pasienten henvises videre til utredning hos hormonspesialist (endokrinolog).

Det første og viktigste skrittet er altså ofte at noen tenker på denne sjeldne sykdommen, spesielt når det foreligger en kombinasjon av uklare symptomer. At en fastlege ikke tenker på akkurat denne diagnosen i en travel hverdag er naturlig: En fastlege med en liste på ca. 2000 pasienter får i gjennomsnittet omtrent én ny pasient med akromegali per hundre år.

En enkel veksthormonprøve er dessverre lite nyttig for å avklare om det foreligger akromegali. Ved stress (som f. eks. blodprøvetaking) eller faste kan man finne veldig høye verdier. En enkel veksthormonprøve kan dermed ikke skille mellom pasienter med akromegali og friske. Om det foreligger mistanke er første utredningstrinn å måle insulinliknende vekstfaktor (IGF-1). Denne blodprøven må sendes til et av hormonlaboratoriene på universitetssykehusene i Norge.

Når diagnosen er stilt eller mistanken er stor henvises pasienten videre til spesialist for hormonsykdommer, endokrinolog. Der foretar man vanligvis en utredning for å kunne gi hver enkelt pasient den beste, individuelt tilpassede utredningen og kartlegger mulige komplikasjoner av sykdommen. På universitetssykehus er det ofte aktive forskningsprosjekter og pasienter kan bli spurt om å delta i et spesifikt prosjekt eller register. En grundig utredning er viktig for valg av riktig behandling i begynnelsen, men også senere. Dette har de siste årene vært et av de viktige forskingsområdene på seksjon for spesiell endokrinologi på Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet [1]. På dette stadiet er det også viktig med en kartlegging av mulige komplikasjoner av sykdommen.

Komplikasjoner på sykdommen

Man anbefaler undersøkelse av tykktarmen (coloskopi) og skjoldbruskkjertel (klinisk undersøkelse; evt. ultralyd og prøvetaking) fordi det er funnet noe høyere forekomst av knuter og polypper i disse organer. Hjertet kan vurderes undersøkt med ultralyd (ekkokardiografi) ved symptomer tydende på hjertesykdom, selv om langt komne hjertekomplikasjoner er sjeldent i dag. Om man har problemer med snorking og pustestopp bør søvnregistrering vurderes. Om blodtrykk eller blodsukker er forhøyet behandles det etter vanlige retningslinjer. Mange pasienter er plaget med snorking og pustestopp om natten og det bør være lav terskel for henvisning til søvnutredning. Noen pasienter kan ha betydelig feilstilling av tennene. Da kan det være aktuelt å henvise pasientene til spesialiserte tannleger og kjeveortopeder, f. eks. ved tannhelse kompetanse-senter i Bergen eller Oslo. Det kan også være greit å vite at akromegali står på «A-listen» over sjeldne sykdommer som gir rett til stønad til nødvendig tannbehandling [3].

I den første fasen av behandlingen, uansett om det er kirurgisk eller medisinsk behandling gjennomgår kroppen store forandringer. Veksthormon har en fett-forbrennende effekt og den faller bort ved vellykket behandling. Noe økning i kroppens fettandel er et tegn på vellykket behandling, noe vi også har funnet gjennom vår egen forskning [4].

Muskel-skjelettsykdommer påvirker livskvaliteten hos pasienter med akromegali og det er overraskende høy forekomst av brudd i ryggsøylen selv om man ikke finner lav bentetthet som hos pasienter med benskjørhet (osteoporose). Med god sykdomskontroll kan pasienter med akromegali forvente å leve like lenge som friske. Mange har få eller lette symptomer uten særlig påvirkning av dagliglivet.

Behandling

Det viktigste spørsmålet for valg av behandlingen er om det foreligger gode utsikter for at den vekthormonproduserende hypofysesvulsten i sin helhet kan fjernes ved en hypofyseoperasjon. Det er vanligvis tilfelle for de minste adenomene (under ca. 1 cm) som ligger inne i hypofysegropen. Er adenomet stort og går utover hypofysegropen velger man ofte å gi først behandling med medisiner i håp om å minske størrelsen på adenomet. Mer informasjon om behandling av akromegali finnes på nettsidene til Oslo Universitetssykehus [5].

Kirurgi: Transsfenoidal hypofyseoperasjon

I de aller fleste tilfeller utføres operasjon gjennom nesen og den innerste bihulen, en såkalt transsfenoidal hypofyseoperasjon. Målet med operasjonen kan enten være å fjerne hele hypofyseadenomet og dermed helbrede den overskytende veksthormonproduksjonen – eller å ta vekk store deler av hypofyseadenomet med mål om å bedre muligheten for vellykket annen be-handling, f. eks. med medisiner. Ved små adenomer i hypofysegropen kan man forvente helbredelse med operasjon i de fleste tilfeller. Derimot er andelen pasienter som blir kvitt overproduksjon av veksthormon betydelig lavere hos pasienter med store adenomer som går utover hypofysegropen

Medikamentell behandling – Medisiner som etterligner veksthormondempende hormoner: Somatostatinanaloger

Somatostatin er et naturlig forekommende hormon som bremser veksthormonproduksjon. Somatostatinanaloger(SA) er medikamenter som likner somatostatin, men med lengre virkningstid. Disse kan derfor brukes til å behandle veksthormonproduserende hypofyseadenomer. Hvis det er en godt bevart følsomhet i adenomet bremser SA vekst hormonproduksjonen og kan til og med føre til en skrumpning av hypofysesvulsten. Disse må gis som sprøyter ca. en gang i måneden. Octreotide(Sandostatin) og Lanreotide(Ipstyl) er medikamentene som brukes oftest. Pasireotide(Signifor) er en videreutvikling av disse medikamentene og kan være aktuelt hvis Octreotide eller Lenreotide ikke har tilstrekkelig effekt. De hyppigste bivirkningene er ubehag i magen, luftplager, kvalme, diare. Det er ofte mild og forbigående. En viktig bivirkning som kan begrense bruken av Pasireotide er økning av blodsukkerverdier. Det er stor forskjell mellom pasienter hvor godt denne medisinen virker. Noen pasienter får normalisert veksthormon verdiene og betydelig skrumpning av adenomet, mens andre ikke har effekt. Vår forskning de siste årene har prøvd å finne nye metoder for å kunne forutsi hvilke pasienter som har best nytte av SA [1].

Medisinene er kostbare og det er viktig at prosedyren for blanding og sprøytesetting følges nøye for å gi optimal effekt.

Medikamentell behandling – Medisiner som hemmer veksthormon- og melkehormonutskillelsen: Dopaminagonister

Bromocriptin (Parlodel) var den første effektive medisinen som ble bruk i behandlingen av akromegali fra 70-tallet. Den hører til gruppen av såkalte dopaminagonister. I dag finnes det varianter som vanligvis har færre bivirkninger: Cabergoline (Dostinex) og Kvinagolid (Norprolac). Denne medikamentgruppen brukes også i behandling av Parkinsons sykdom og forhøyet melkehormonproduksjon (Prolaktinom). Den kan brukes mot akromegali hvis man ikke kommer helt i mål med førstevalgsmedisinene, somatostatinanaloger eller hvis det kun er lett sykdomsaktivitet.

Medikamentell behandling – Medisiner som opphever effekten av veksthormon

Pegvisomant (Somavert) er et bioteknologisk utviklet og fremstilt medikament som opphever veksthormonets virkning i kroppen, men påvirker ikke veksthormonproduksjonen eller hypofyse-adenomet. Selv om det fortsatt er mye veksthormon i kroppen bedres symptomene siden veksthormon ikke kan utøve sin virkning på kroppen.

Ved manglende sykdomskontroll: Ny operasjon eller strålebehandling?

Hos noen pasienter oppnår man ikke kontroll på veksthormonproduksjonen eller tumorvekst eller de tåler ikke medisiner. I så fall må en ny operasjon eller strålebehandling overveies. Strålebehandlingen har ofte god effekt på veksthormonproduksjonen og tumorvekst, men etter noen tid finner man hypofysesvikt hos mange pasienter. Det finnes forskjellige typer strålebehandling. Den nyeste metoden («Protonstråling») finnes så langt ikke i Norge, og det finnes ingen langtids-resultater enda. Men det fysiske prinsippet virker lovende og man kan håpe at denne metoden gir enda mer målrettet behandling.

Forskning, mestring, kurs

I forskningen på akromegali prøver man å finne ut mer om hvorfor veksthormonproduserende svulster oppstår og hvordan de forskjellige svulstformene skiller seg fra hverandre, bl.a. med tanke hvordan de reagerer på forskjellige medikamenter. Et annet forskningsområde er kartlegging av hvordan veksthormon virker på kroppen og hvordan det går med komplikasjoner og livskvalitet på sikt. Selv om de arvelige formene er veldig sjeldne (<5 % av pasienter med akromegali) har genetisk kartlegging av disse formene ført til økt viten om veksthormon-produserende hypofyseadenomer. Ved vår seksjon på Oslo Universitetssykehus (Seksjon for Spesiell Endokrinologi) har forskning i de siste årene fokusert på å karakterisere de forskjellige undergrupper av veksthormonproduserende hypofyseadenomer, og hvordan man kan skille disse undergrupper ved hjelp av MR. Dette er viktig forskning for å kunne gi alle pasienter den beste og mest individuelt tilpassede behandlingen. Annet hvert år gjennomfører lærings- og mestrings-sentret ved Oslo Universitetssykehus sammen med Seksjon for Spesiell Endokrinologi kurs for pasienter og pårørende. Her legges det blant annet vekt på hvordan det er å leve med denne kroniske sykdommen.

Sammendrag / Konklusjon

Akromegali gir mange og uspesifikke symptomer i starten, noe som kan gjøre det vanskelig å stille diagnosen i tidlig fase. Typiske skjelettforandringer oppstår etter lengre tid med ubehandlet sykdom. Behandlingen er vanligvis hypofyseoperasjon, eventuell etter forbehandling med medikamenter. Om man ikke klarer å fjerne hele adenomet ved operasjon finnes det i dag forskjellige medikamenter med god effekt hos de fleste pasienter. Individualisert behandling er spesielt viktig hos pasienter hvor sykdomskontroll er vanskelig. Akromegali er for de fleste pasienter en kronisk sykdom og det å mestre å leve med sykdommen er viktig.

Referanser og nyttige nettsider

1. Helsenorge.no: https://helsenorge.no/sykdom/hormoner/akromegali

Heck, A., T2 weighted MRI and Histopathology as Markers for Response to Somatostatin Analogues

1. in Acromegaly, in Faculty of Medicine. 2016, University of Oslo: Oslo.

   http://urn.nb.no/URN:NBN:no-54079

2. Krzisnik, C., et al., Longevity of the hypopituitary patients from the island Krk: a follow-up study.

   Pediatr Endocrinol Rev, 2010. 7(4): p. 357-62.

3. Støtte til tannbehandling ved sjeldne diagnoser. 12.10.2019;

   https://helsenorge.no/sjeldne-diagnoser/rettigheter-ved-sjeldne-diagnoser/stotte-til-tannbehandling

4. Olarescu, N.C., et al., The Metabolic Risk in Patients Newly Diagnosed with Acromegaly Is Related to

   Fat Distribution and Circulating Adipokines and Improves after Treatment. Neuroendocrinology, 2016.

   103(3-4): p. 197-206.

5. Akromegali-behandling: Oslo Universitetssykehus. 12.10.2019;

   https://oslo-universitetssykehus.no/behandlinger/akromegali-behandling

Støtte til tannbehandling

Støtte til tannbehandling ved sjeldne diagnoser. 12.10.2019;
https://helsenorge.no/sjeldne-diagnoser/rettigheter-ved-sjeldne-diagnoser/stotte-til-tannbehandling