Cushing syndrom skyldes at kroppen produserer for mye kortisol. Det finnes flere årsaker til cushing syndrom, der den vanligste årsaken er et adenom (en liten godartet svulst) i hypofysen som produserer for mye ACTH, som dermed stimulerer binyrebarken til å produsere for mye kortisol. Nest vanligst er adenom( svulst) eller hyperplasi (fortykkelse) av binyrebarken, som gir en økt kortisolproduksjon. Disse binyreforandringene er nesten alltid godartede, og kan gi alle grader av økt kortisolproduksjon, fra helt lett overproduksjon uten symptomer, til fulminant cushing syndrom. En tredje, nesten like vanlig årsak til cushing syndrom er det vi kaller ektopisk ACTH-produksjon. Det vil si at en tumor (ofte kreftsvulst) et annet sted i kroppen produserer ACTH, som så stimulerer binyrebarken til å produsere for mye kortisol(1).

Figur1: Viser de tre vanligste årsakene til cushing syndrom.
A) Adenom i hypofyse
B) Adenom eller hyperplasi av binyrebarken
C) ACTH-produserende
svulst et annet sted i kroppen

Cushing syndrom kan gi en rekke symptomer og funn fra flere organsystem i kroppen. Typisk er opphopning av fett i ansikt, nakke og sentralt rundt magen, med tynner armer og ben. Kortisol tærer på hud og blodårer, og det er vanlig med blåmerker, strekkmerker og sår som ikke vil gro (2). Videre har pasientene med cushing syndrom ofte høyt blodtrykk og diabetes, og også lav beintetthet eller beinskjørhet (3). Flere studier har også vist overhyppighet av depresjon og andre psykiske lidelser hos denne pasientgruppen (4). Mange pasienter har gått med symptomer i flere år før de blir diagnostisert med cushing syndrom. Diagnostikken er ofte vanskelig, og man må ofte kombinere flere tester og gjenta testene før man kan stille en endelig diagnose. Ubehandlet gir cushing syndrom både økt sykelighet og dødelighet.

Behandling av cushing syndrom.

Behandlingen av cushing syndrom er primært – uansett hvor sykdommen sitter – kirurgi. Dersom sykdommen sitter i hypofysen, ønsker man å operere bort hypofysesvulsten. Operasjonen foregår oftest endoskopisk via nesen. Dersom sykdommen sitter i binyrene, vil man ved blomstrende cushing syndrom operere bort den ene eller begge binyrene. Ved mer lavgradig kortisoloverproduksjon er det en individuell tilnærming basert på hvor mange symptomer og plager pasienten har, om man skal operere binyrene, eller observere pasienten uten operasjon. Dersom årsaken til cushing syndrom er en kreftsvulst i kroppen som produserer for mye ACTH, vil behandlingen avhenge av hva slags type kreft det er og hvor i kroppen den sitter. Oftest er det nødvendig med en kombinasjon av operasjon, cellegift og ev. strålebehandling.

I noen tilfeller er det ikke mulig å operere pasienten; da kan det være aktuelt med medikamentell behandling i kortere eller lengre perioder, alternativt stråling. Nedenfor beskrives hvordan man behandler cushing syndrom ved Haukeland Universitetssykehus.

– Kirurgisk behandling ved adenom i hypofysen

Hypofysesvulster som produserer for mye ACTH er ofte veldig små. De kan være så små at de ikke synes på et vanlig MR-bilde, og da trengs det mer avanserte undersøkelser for å lokalisere svulsten. Inngrepet kan oftest foregå gjennom nesen (transsfenoidalt), med pasienten i ryggleie. Operasjonen tar vanligvis under èn time (ca. 45 min.), og pasienten reiser hjem èn eller to dager etter inngrepet. Det er ofte lite smerter i etterkant, og pasienten sykemeldes i fire uker. Det tas et kontroll-MR-bilde tre måneder etter operasjon.

Det er fare for at hypofysen ødelegges delvis eller helt i forbindelse med kirurgi. Det gis derfor kortison intravenøst under inngrepet, og kortisontabletter etter operasjonen. Ofte sees også forstyrrelser i utskillelsen av antidiuretisk hormon (ADH) fra hypofysens baklapp etter operasjon. Dette gjør at pasientene blir veldig tørste, drikker og tisser mye. Det er fare for dehydrering, og noen må ha medisin som erstatter ADH i en periode etter operasjon. Hvor lenge er individuelt. Medisinene tas som nesespray eller smeltetablett.

Figur 2: Viser hvordan en operasjon på hypofysen utføres gjennom nesen. (Figur 2. er hentet fra Mayfield brain and spine clinics hjemmesider).

Pasientene følges rutinemessig opp i endokrinologisk poliklinikk (hormonavdelingen) etter operasjon, med tanke på om hypofysen fungerer normalt. Vanligvis har man denne kontrollen tre mnd. etter operasjon, noen ganger allerede etter èn mnd.

En annen viktig komplikasjon å være klar over er såkalt lekkasje av cerebrospinalvæske, altså den vesken som er rundt hjernen. Dersom det renner blank veske ut av nesen i etterkant av en operasjon, skal man derfor kontakte lege for å utelukke at dette er slik veske. Det er også en viss fare for hjernehinnebetennelse etter et hypofyseinngrep, og pasienten får derfor en dose antibiotika intravenøst rett før operasjon.

Hypofysen ligger i nær relasjon til andre viktige strukturer i hjerne, som synsbanekrysningen, flere hjernenerver og viktige blodårer. Det er derfor ikke alle hypofysesvulster som egner seg for operasjon. Da kan det være aktuelt med bestråling og/eller medikamentell behandling i stedet (se senere i teksten).

Kirurgisk behandling ved adenom eller hyperplasi av binyrebarken

Dersom årsaken til cushing syndrom sitter i binyrene, er årsaken oftest en tumor eller fortykkelse av den ene binyren. Da kan denne binyren opereres ut. Dette skjer nesten alltid ved kikkhullskirurgi, men i noen tilfeller der man mistenker at det kan være ondartet sykdom foretrekkes åpen kirurgi. I Norge foregår inngrepet med pasienten i ryggleie. Man faster fra midnatt dagen før prosedyren, og får intravenøst kortison før inngrepet. Inngrepet tar ca. èn time (40-90 minutter). I noen tilfeller (ca. 1-10%) må kikkhullskirurgi omgjøres til åpen kirurgi, oftest fordi pasienten tidligere er operert i samme området i magen og dermed har sammenvoksninger. Pasienten utskrives oftest to dager etter operasjon; dvs. at de samlet er på sykehuset i fire dager ved kikkhullskirurgi. Ved åpen kirurgi er pasienten inneliggende ca. en uke. I ukompliserte tilfeller er pasienten sykemeldt i 2-3 uker etter inngrepet, avhengig av hvilket arbeid de har. For den pasientgruppen som får sitt inngrep gjort med kikkhullskirurgi er komplikasjonsrisikoen lav. Blødning som fører til overgang til åpen kirurgi er sjelden (ca. 2%), og sårinfeksjoner forekommer nesten aldri. Etter åpen kirurgi kan det forekomme lungebetennelse, urinveisinfeksjon, blodpropp og at såret åpner seg. Det forekommer også betennelse i bukspyttkjertelen etter åpen operasjon, men igjen er dette sjelden. Ved cushing utgående fra binyrene er det alltid nødvendig å fortsette kortisonbehandling i form av tabletter etter utskrivning, fordi den binyren som ikke er operert vekk har ligget i dvale i lang tid grunnet at den syke binyren har vært så aktiv. Også disse pasientene følges opp av endokrinolog etter operasjon (ofte etter ca. 1 mnd.), med tanke på hvor lenge de skal bruke kortisontabletter.

I noen tilfeller er det kortisoloverproduksjon fra begge binyrene. Det kan da bli nødvendig å operere bort begge binyrene, og pasientene får da en varig binyrebarksvikt, hvor det er nødvendig å erstatte både hormonet kortisol og aldosteron. De må da bruke kortisontabletter og Florineftabletter (som erstatter aldosteron) resten av livet. Ved lavgradig cushing som skyldes en binyresvulst eller fortykkelse av binyrebarken er det ingen internasjonal enighet om hvorvidt disse pasientene skal opereres, eller bare observeres med god behandling av følgetilstander pga det høye kortisolnivået (høyt blodtrykk, diabetes, beinskjørhet og ev. overvekt). Det blir da en individuell vurdering, basert på pasientens symptomer kontra ulempene ved en stor operasjon.

Kirurgisk behandling av ektopisk cushing

Dersom årsaken til cushing syndrom er såkalt ektopisk ACTH-produksjon fra en svulst et annet sted i kroppen, vil behandlingen avhenge av hvor svulsten sitter, og hva som er dens utgangspunkt. Det er ofte nødvendig med en kombinasjon av kirurgi og/eller cellegift/ strålebehandling.

Medikamentell behandling

I noen tilfeller er pasienten i for dårlig forfatning til å opereres. Andre ganger har pasienten en hypofysesvulst som ligger i nær relasjon til andre viktige strukturer (årer, nerver osv.) og det vil være uforsvarlig å operere i fare for å skade disse strukturene. I atter andre tilfeller bruker man lang tid på å finne ut hvor svulsten som gir cushing syndrom sitter. Da kan det være aktuelt med behandling med medikamenter i kortere eller lengre perioder. Medikamentell behandling er komplisert. Det er vanskelig å justere dosen og avgjøre hvorvidt man har rett dose; dermed er det fare for over- og/eller underbehandling.

 – Behandling ved tilbakefall, eller dersom man ikke finner svulsten

I tilfeller der det er svulst i hypofysen som forårsaker cushing syndrom er det relativt vanlig med tilbakefall senere i livet. Det finnes da flere behandlingsalternativer. Det beste er en reoperasjon, der man prøver å fjerne svulstvev på nytt. Dersom tumoren ligger nær synsbanen eller andre viktige strukturer i hjernen kan det ved operasjon være stor fare for å ødelegge disse strukturene. Da kan det være aktuelt med en engangsbehandling med det som kalles gammekniv-strålebehandling, eller repeterte behandlinger med avgrenset stråling mot hypofysegropen. Ved bestråling av svulsten avtar ACTH- produksjon i løpet av kommende måneder til år. I andre tilfeller, der heller ikke strålebehandling er egnet, vil det kunne bli nødvendig med medikamentell behandling som beskrevet ovenfor, eller å fjerne begge binyrene, for på den måten å hemme kortisolproduksjonen. 

Oppsummering

Cushing syndrom er en sjelden sykdom, og pasientene kan ha symptomer i mange år før de får rett diagnose. Utredningen er vanskelig og tidkrevende. Operasjon er alltid foretrukket behandling, så lenge det lar seg gjøre. Ved hypofsesvulst fjerner man oftest svulsten gjennom nesen, mens ved binyresvulst fjerner man den binyren som er rammet (noen ganger begge binyrene). Det finnes også medikamentell behandling, men dette brukes lite, og bare når ikke annen behandling er mulig.

Litteraturhenvisninger:

1. Lacroix A, Feelders RA, Stratakis CA, Nieman LK. Cushing’s syndrome. Lancet. 2015;386(9996):913-27.

2. Ross EJ, Linch DC. Cushing’s syndrome– killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet. Sep 18 1982;2(8299):646-649

3. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Annals of internal medicine. Mar 1 1990;112(5):352-364.

4. Kelly WF, Kelly MJ, Faragher B. A prospective study of psychiatric and psychological aspects of Cushing’s syndrome. Clinical endocrinology. Dec 1996;45(6):715-720.