Fig. 1. Normal regulering av kortisolutskillelse. Nervekjerner i hypotalamus skiller ut kortikotropin frigjørende hormon (CRH) som igjen stimulerer hypofysens utskillelse av kortikotropin (ACTH). ACTH stimulerer binyren til å skille ut kortisol. Kortisol har en hemmende effekt på utskillelsen av ACTH og CRH

Årsaker
Cushings syndrom har mange årsaker. Det er vanlig å skille mellom Cushings syndrom som skyldes økt produksjon av ACTH fra en svulst (ACTH-avhengig Cushing) fra de årsakene som skyldes overproduksjon av kortisol fra binyren uavhengig av ACTH (ACTH-uavhengig Cushing) (se Tabell 1). I tillegg kan Cushings syndrom oppstå som bivirkning til behandling med glukokortikoider. Denne medikamentgruppen benyttes mye til behandling av allergi, astma, en rekke hudsykdommer, reumatiske sykdommer og kreftsykdommer.

Tabell 1 – Inndeling av Cushings syndrom. Den relative fordeling mellom undergruppene er angitt i prosent. ACTH-avhengig Cushings syndrom.

• Cushings sykdom (ACTH-produserende svulst i hypofysen)                   68%

• ACTH-produserende svulst med annen lokalisasjon (f. Eks. lunge)       12%

• ACTH-uavhengig Cushings syndrom Godartet binyresvulst                    10%

• Ondartet binyresvulst                                                                                       8%

• Overutvikling (hyperplasi) av binyrene                                                          1%

Når en ser bort fra bivirkninger av glukokortikoider, er ACTH-produserende svulster i hypofysen den vanligste årsaken til Cushings syndrom (Fig. 2). Denne formen for Cushings syndrom kalles Cushings sykdom. ACTH-produserende hypofysesvulster er mye vanligere hos kvinner enn hos menn og oppstår oftest i aldersgruppen 20- 50 år. ACTH-produserende svulster kan også forekomme i andre organer, oftest i lungen, men også i andre organer som bukspyttkjertel, binyre og prostata (Fig. 3).

ACTH-uavhenging Cushings syndrom skyldes en overproduksjon av kortisol i binyren uten at binyren stimuleres av andre hormoner (Fig. 4). Overproduksjonen skyldes oftest en godartet eller ondartet svulst i binyrebarken, men kan også skyldes en økt vekst av binyren (såkalt hyperplasi) som kan ha mange årsaker. Nylig er det beskrevet mutasjoner i genet ARMC5 som en årsak til ACTH-uavhengig Cushings syndrom med familiær opphopning. Hvis en ser bort fra Cushings syndrom forårsaket av behandling med glukokortikoider er Cushings syndrom en sjelden tilstand. Nøyaktige opplysninger om forekomst i Norge finnes ikke. I Helseregion Vest, som representerer om lag 900 000 mennesker, diagnostiseres det om lag 6 nye tilfeller per år.

Symptomer og funn ved Cushing syndrom

Symptomene ved Cushings syndrom er typiske når sykdommene får utvikle seg langt uten behandling. Når en kjenner til effektene av glukokortikoider er det lettere å forstå symptomene. Kortisol gir økt produksjon av glukose i lever og dermed økt blodsukker. Diabetes mellitus er derfor vanlig hos pasienter med Cushing. Kortisol virker nedbrytende på proteiner, øker fettnedbrytning noen steder på kroppen, mens fettlagringen øker andre steder. Dette gir den karakteristiske fettopphopningen i mageregionen, mens armer og ben blir tynne med lite underhudsfett og dårlig og svak muskulatur. Av og til blir magen så stor at det oppstår strekkmerker i flankene. Siden underhudsfettet er redusert har strekkmerkene ofte en fiolett farge. En fettkul over nakken («buffalo hump») og rundt ansikt er også typisk. Kortisol bidrar også til at vann og salt beholdes i kroppen slik at høyt blodtrykk oppstår. Kortisol hemmer kalkopptak i tarm og har en avkalkende effekt på skjelettet. Osteoporose med brudd, spesielt i ryggsøylen er vanlig hos Cushingpasienter. Kortisoloverskudd øker appetitten og gir vektoppgang, som er et av de vanligste symptomene ved Cushings syndrom. Kortisol øker tendensen til forkalkning av blodårene (arteriosklerose) som sammen med høyt blodtrykk øker sjansen for hjerte/kar-sykdom En oversikt over symptomer og funn er gitt i Tabell 2.

Symptomer og funn ved Cushing syndrom – Tabell 2

• Symptom                            Frekvens (%)
• Overvekt                                      94
• Andsiktsrødme                           84
• Økt behåring                               82
• Menstruasjonsforstyrrelser     76
• Hypertoni                                    72
• Glukoseintoleranse                   65
• Muskelsvakhet                           58
• Ryggsmerter                               58
• Strie                                              52
• Akne                                             40
• Psykologiske symptomer         40
• Blåmerker                                    36
• Hjertesvikt                                   22
• Ødemer                                        18
• Nyresten                                      16
• Hodepine                                     14
• Polyuri/polydipsi                        10
• Hyperpigmentering                     6

De normale svingningene i kortisolnivåene forsvinner ved Cushings syndrom og nivåene er konstant høye også på natten. Dette kan føre til søvnforstyrrelser. Psykiske symptomer som depresjon er også vanlig, og i noen tilfeller kan forvirringstilstander med virkelighetsbrist

(psykoser) oppstå. Kortisolforhøyelsen har en hemmende effekt på utskillelsen av andre hypofysehormoner. Dette fører til nedsatt utskillelse av kjønnshormoner. Hos menn kan det føre til nedsatt seksuallyst og impotens, mens kvinner kan miste menstruasjonen. Ved de fleste former for Cushing er det ikke bare kortisolnivåene som er forhøyet, det produseres også økte mengder mannlig kjønnshormon i binyren. Hos kvinner gir dette seg utslag i kviser, fet hud og økt behåring på kroppen, mens de kan miste hår på hodet.

Diagnose

Diagnosen Cushings syndrom er ganske enkel å stille når symptomene er uttalte. Problemet er å vurdere Cushings syndrom som årsak når symptomene er mindre uttalte. Fordi mange av symptomene man ser ved Cushing syndrom er ikke typiske for denne tilstanden og utvikles over lang tid, går det ofte mange år fra sykdommen oppstår til diagnosen stilles. Både pasienten selv og personer de omgås til daglig kan ha vanskeligheter med å oppdage forandringene i begynnelsen. Noen ganger kan symptomutviklingen skje mye hurtigere med forandringer over uker til få måneder. Da skal man spesielt mistenke ondartede binyresvulster og ACTH-produserende
lungekreft.
Diagnosen hviler på påvisning av forhøyede nivåer av kortisol i blodet. De mest benyttede metodene for å påvise dette er å måle utskillelsen av kortisol i urin over 24 timer eller å vise at kortisolproduksjonen ikke er underlagt normal regulering (deksametason hemningstest). Ved denne testen tilfører man et annet glukokortikoid – deksametaso om kvelden og måler konsentrasjonen av kortisol i blodet neste morgen. Normalt skal tilførsel av dexametason føre til at kroppen ”stenger” av sin egen kortisolproduksjon (Fig. 5). Dette skjer ikke ved Cushings syndrom.
Hvis disse testene er unormale er det vanlig å henvise pasienten videre til spesialist for utredning. En må da finne årsaken til at pasienten har Cushings syndrom. Det første en ønsker å konstatere er om Cushings syndrom skyldes overproduksjon av ACTH eller ikke. Dette kan en fastslå ved å måle ACTH konsentrasjonen i blodet, gjerne i en morgen- og kveldsprøve.
Denne informasjonen sier om årsaken finnes i binyren (Fig. 4) eller andre steder (Fig. 2 og 3). Utredningen hos spesialist innebærer en rekke blodprøver og tester, supplert med computertomografi (CT) eller magnetrøntenundersøkelse (MR) av hypofyse, binyre eller andre organer. Det ACTH-produserende hypofysesvulstene er ofte meget små, vanligvis 2-5 mm i diameter. De kan være vanskelig å oppdage selv med de mest følsomme billedundersøkelsene. Derfor må man av og til måle ACTH-nivåene i blod tappet fra ulike lokalisasjoner i kroppen, f. eks. i hypofysevenene, ved hjelp av spesielle samlerør (katetre). Cushings syndrom forekommer sjelden og sykdomsbildet kan ligne andre mer vanlige tilstander som overvekt, depresjon og kronisk alkoholisme. Man må også alltid forsikre seg om at vedkommende ikke er under behandling med glukokortikoider for andre sykdommer (tabletter, injeksjoner for allergi eller reumatiske sykdommer, kremer for hudsykdommer, spray for allergi).

Behandling av Cushings syndrom – Kirurgi

Det er viktig å behandle Cushings syndrom, da sykdommen ubehandlet fører til en betydelig forkortelse av livslengden. Uansett årsak er førstevalg kirurgisk behandling. Hypofysesvulstene ved Cushings sykdom er vanligvis svært små og behandles ved at svulsten fjernes. Dette gjøres ved såkalt ”transsfenoidal” kirurgi som betyr at en skaffer seg tilgang til hypofysegropen gjennom nese og bihuler. Siste del av operasjonen skjer i mikroskop der en identifiserer svulsten i hypofysen og fjerner denne. Denne operasjonen er forbundet med få komplikasjoner og er mye sikrere enn operasjon med tilgang gjennom kraniet. Om lag 75 prosent av pasientene blir helbredet for sin sykdom ved denne form for kirurgi, men 15 % får tilbakefall. Over tid blir om lag 60 % helbredet. Ved tilbakefall kan en av og til gjøre en ny operasjon, men resultatene av reoperasjoner er ikke like gode. Et alternativ i denne situasjonen er strålebehandling, eventuelt i kombinasjon med medikamentell behandling (se under).

Skyldes Cushings syndrom en svulst i binyren fjernes denne ved å ta bort denne binyren. Er svulsten relativt liten (< 5 cm) kan operasjonen gjøres med ”laparaskopisk” kirurgi (kikkhullskirurgi). Behandlingen er også operativ om årsaken til Cushing er en ACTH-produserende svulst et annet sted i kroppen. Om man av ulike årsaker ikke klarer å fjerne årsaken til Cushings syndrom, blir alternativet av og til å fjerne begge binyrene, dermed fjernes «kortisolfabrikken».

Etter fjerning av ACTH- eller kortisolproduserende svulster starter man behandling med kortison. Dette skyldes at den normale reguleringen av kortisol ikke fungerer etter en operasjon. At kroppen ikke klarer å produsere kortisol etter operasjonen er et godt tegn fordi det tyder på at man har klart å fjerne svulsten som lager ACTH. Det tar tid før ACTH-produserende celler i hypofysen og kortisolproduksjonen i binyrebarken igjen blir normal. Ofte må slik kortisolbehandling gis i 6-12 måneder, av og til lenger.

Behandling av Cushings syndrom – Strålebehandling

Strålebehandling kan være et alternativ eller supplement til kirurgisk behandling om denne ikke gir helbredelse eller i de tilfeller pasienten får tilbakefall. Om forholdene ligger til rette er førstevalget behandling med den såkalte ”strålekniven” en behandling, som i Norge kun er tilgjengelig på Haukeland Universitetssykehus. Ellers er vanlig (konvensjonell) strålebehandling et alternativ. Det tar tid før strålebehandlingen får full effekt, for konvensjonell strålebehandling kan det gå flere år. I mellomtiden må mange benytte medikamenter som reduserer nivåene av kortisol.
Behandling av Cushings syndrom – Medisinsk behandling
Kortisolnivåene kan senkes ved hjelp av ulike medikamenter. Dette er en behandling som ikke helbreder pasienten fra Cushings syndrom. Medisinsk behandling er likevel nyttig i flere situasjoner. Medisinsk behandling benyttes før en operativ behandling for å stoppe den vevsnedbrytende effekten av kortisol, normalisere blodtrykk og blodsukker. Dette reduserer også blødningsfare og andre komplikasjoner ved den kirurgiske behandlingen. Om man ikke klarer å fjerne årsaken til Cushings syndrom, kan det være aktuelt å behandle tilstanden med medikamenter over tid. To av de medikamentene som benyttes mest hemmer dannelsen av kortisol i binyren. I de seneste årene er en somatostatinanalog tilgjengelig for behandling av Cushings syndrom. Behandling av Cushings syndrom er en spesialistoppgave.

Sammendrag

Cushings syndrom skyldes oftest en ACTH-produserende svulst i hypofysen (Cushings sykdom), men kan også skyldes binyresvulster eller ACTH-produserende svulster i andre organer. Symptomene er varierte – vektoppgang, sentral fettfordeling, beinskjørhet, høyt blodtrykk, diabetes og depressive plager er vanlig. Kvinner får symptomer av økte nivåer av mannlig kjønnshormon. Få av symptomene er typiske, og det er kombinasjonen av de ulike symptomene som ofte gir mistanke om tilstanden. Behandlingen er kirurgisk om operativ behandling er mulig. Andre muligheter er strålebehandling og medikamentell behandling. Prognosen beror på den
underliggende årsaken til Cushings syndrom. Ved Cushings sykdom blir flertallet helbredet.

Anbefalt lesing

Norsk Helseinformatikk,
Cushings syndrom (www.nhi.no)
Johan Arild Evang, Sven M. Carlsen,
Johan Svartberg, Sylvi Aanderud,
Øivind Johannesen, Thomas Schreiner,
Jon Ramm-Pettersen, Søren Jacob
Bakke, Morten Lund-Johansen,
Jens Bollerslev Endogent
Cushings syndrom. Tidsskrift for den
norske legeforening 126, 599-602, 2006.
Nyttige lenker
https://sml.snl.no/hypofysesvikt
https://www.legemiddelhandboka.no/T3.2.2/Hypofysesvikt
https://helse-bergen.no/seksjon/ROAS/Documents/Sp%C3%B8rsm%C3%A5l%20og%20svar%20ved%20Addisons%20sykdom.pdf