Ulike historier og flere forklaringer hentet fra Barken om Cushing syndrom vil publiseres under denne fanen. Foreløpig ligger artikkel skrevet til Livsboka (2003). Det vil publiseres flere historier i tiden som kommer. Ønsker du å snakke med noen som har Cushing eller er pårørende til en med Cushing kan du sjekke følgende link for kontaktinformasjon: http://addison.no/web/vil-du-snakke-med-noen/
Artikkelen er opprinnelig skrevet av Professor Eystein Huseby til Livsboka i 2003.
Sammendrag fra teksten nedenfor
Cushings syndrom skyldes oftest en ACTH-produserende svulst i hypofysen (Cushings sykdom), men kan også skyldes binyresvulster eller ACTH-produserende svulster i andre organer. Symptomene er varierte – vektoppgang, sentral fettfordeling, beinskjørhet, høyt blodtrykk, diabetes og depressive plager er vanlig. Kvinner får symptomer av økte nivåer av mannlig kjønnshormon. Få av symptomene er typiske, og det er kombinasjonen av de ulike symptomene som ofte gir mistanke om tilstanden. Behandlingen er kirurgisk om operativ behandling er mulig.Andre muligheter er strålebehandling og medikamentell behandling. Prognosen beror på den underliggende årsaken til Cushings syndrom.Ved Cushings sykdom blir flertallet helbredet.
Innledning
Den amerikanske kirurgen Harvey W. Cushing beskrev i 1932 den sykdomstilstanden som oppstår ved kronisk påvirkning av glukokortikoider og tilstanden bærer derfor hans navn i dag. Cushings syndrom kan oppstå om kroppens eget glukokortikoid – kortisol – produseres i for store mengder, eller om en får tilført store mengder kortisol eller andre glukokortikoider som del av en medisinsk behandling.
Kortisol er et livsnødvendig steroidhormon og hører til gruppen glukokortikoider. Betegnelsen glukokortikoid skyldes disse hormonenes evne til å bryte ned protein og fett i periferien av kroppen slik at nedbrytningsproduktene kan brukes til produksjon av glukose i leveren.Kortisol hjelper kroppen å takle stress og har en betennelsesdempende (anti-inflammatorisk) effekt.
Nivåene av kortisol i kroppen er nøye regulert (Fig. 1). Fra et område i hjernen som heter hypotalamus utskilles hormonet kortikotropin frigjørende hormon (CRH). CRH stimulerer hypofysens produksjon og utskillelse av kortikotropin (ACTH). ACTH stimulerer binyrebarkens produksjon av kortisol. Kortisolnivåene varierer normalt over døgnet. Nivåene er på sitt høyeste om morgenen og lavest om kvelden omkring midnatt.
Fig. 1. Normal regulering av kortisolutskillelse.
Nervekjerner i hypotalamus skiller ut kortikotropin frigjørende hormon (CRH) som igjen stimulerer hypofysens utskillelse av kortikotropin (ACTH).ACTH stimulerer binyren til å skille ut kortisol.Kortisol har en hemmende effekt på utskillelsen av ACTH og CRH.
Årsaker
Cushings syndrom kan ha mange årsaker. Det er vanlig å dele Cushings syndrom inn i de typene som skyldes økt produksjon av ACTH fra en svulst (ACTH-avhengig Cushing) fra de årsakene som skyldes overproduskjon av kortisol fra binyren uavhengig av ACTH (ACTH-uavhengig Cushing) (se Tabell 1). I tillegg kan Cushings yndrom oppstå som bivirkning til behandling med glukokortikoider. Denne medikamentgruppen benyttes mye til behandling av allergi, astma, en rekke hudsykdommer, reumatiske sykdommer og kreftsykdommer. Denne årsaken til Cushings syndrom er den klart vanligste, men vil ikke bli beskrevet ytterligere her.
Når en ser bort fra bivirkninger av glukokortikoider, er ACTH-produserende svulster i hypofysen den vanligste årsaken til cushing syndrom (Fig. 2). Denne formen for Cushings syndrom kalles Cushings sykdom. Denne tilstanden er mye vanligere hos kvinner enn hos menn og starter oftest i aldersgruppen 20-50 år.ACTH-produserende svulster behøver ikke å sitte i hypofysen (Fig. 3).Av og til kan svulster f. eks. i lunge produsere ACTH og gi Cushings syndrom.
ACTH-uavhenging Cushings syndrom skyldes en overproduksjon av kortisol i binyren uten at binyren stimuleres av andre hormoner (Fig. 4). Overproduksjonen skyldes oftest en godartet eller ondartet svulst i binyrebarken, men kan også skyldes en økt vekst av binyren (såkalt hyperplasi) som kan ha mange årsaker.
Hvis en ser bort fra Cushings syndrom forårsaket av behandling med glukokortikoider er Cushings syndrom en sjelden tilstand. Nøyaktige epidemiologiske data finnes ikke for Norge. I Gelseregion Vest, som representerer om lag 900 000 mennesker, diagnostiseres det om lag 6 nye tilfeller per år.
Fig. 2. ACTH-produserende hypofysesvulst (Cushings sykdom). Ved Cushings sykdom skilles ACTH ut fra en svulst i hypofysen. Dette fører til vedvarende stimulering av binyrene som ofte øker i størrelse og som produserer og skiller ut økte mengder kortisol. Svulsten sin ACTH produksjon lar seg ikke hemme av kortisol på samme måte som normalt hypofysevev.
Fig. 3. ACTH-produserende svulst utenfor hypofysen. Situasjonen er som beskrevet i Fig. 2, men den økte ACTH produksjonen kommer fra sv svulst i f. eks. lunge.
Fig. 4.Kortisol-produserende svulst i binyren (ACTH-uavhengig Cushings synddrom). Binyresvulsten produserer og skiller ut økte mengder kortisol.Kortisol virker hemmende på hypotalamus og hypofyse slik at nivåene av CRH og ACTH blir unormalt lave.
Symptomer og funn ved Cushings syndrom
Symptomene ved Cushings syndrom er typiske når sykdommene får utvikle seg langt uten behandling. Når en forstår effektene av glukokortikoider er det lettere å forstå symptomene. Kortisol gir økt produksjon av glukose i lever og dermed økt blodsukker. Det virker nedbrytende på proteiner, øker fettnedbrytning på noen steder i kroppen, mens fettlagringen øker andre steder.Kortisol bidrar også til at vann og salt beholdes i kroppen.Kortisol hemmer kalkopptak i tarm og har en avkalkende effekt på skjelettet.
Kortisoloverskudd gir derfor vektoppgang, som er et av de vanligste symptomene ved Cushings syndrom. I motsetning til ordinær overvekt er overvekten ve/ Cushing preget av at fettet samler seg rundt buken, mens underhudsfett på armer og ben reduseres. Blodårer blir mer tydelig, og blåmerker oppstår lettere enn før. På magen sprekker underhuden og det oppstår ”strie” som ligner striper som oppstår under graviditet og overvekt, men som ved Cushing er bredere og har en mer fiolett farge, som skyldes den reduserte mengden underhudsfett.Ansiktet får en rundere form og får et ”rødmusset” preg, og det utvikler seg ofte en kul over nakken (tyrenakke).
Effekten av kortisol på skjelettet gir beinskjørhet (osteoporose) og ofte brudd, spesielt i ryggsøylen.Kortisol øker blodsukkeret og gjør at mange pasienter utvikler type 2 diabetes mellitus. Oppsamling av vann og salt i kroppen gir høyt blodtrykk. Nedbrytning av protein fører til mindre muskulatur, og pasientene merker ofte uttalt muskelsvakhet. Det kan være vanskelig å reise seg fra dype stoler, gå opp trapper osv.Kortisol øker tendensen til forkalkning av blodårene (arteriosklerose) som sammen med høyt blodtrykk øker sjansen for hjerte/karsykdom.
Den normale svingningen i kortisolnivåer forsvinner ved Cushings syndrom og nivåene er konstant høye også på natten. Dette fører til søvnforstyrrelser. Psykiske symptomer som depresjon er også vanlig, og i noen tilfeller kan forvirringstilstander med virkelighetsbrist (psykoser) oppstå.
Kortisolforhøyelsen påvirker har en hemmende effekt på utskillelsen av andre hypofysehormoner. Dette fører til nedsatt utskillelse av kjønnshormoner. Hos menn kan det føre til nedsatt seksuallyst og impotens, mens kvinner kan miste menstruasjonen. Ved de fleste former for Cushing er det ikke bare kortisolnivåene som er forhøyet, det produseres også økte mengder mannlig kjønnshormon i binyren. Hos kvinner gir dette seg utslag i kviser, fet hud og økt mannlig behåring.
Diagnose
Diagnosen Cushings syndrom er ganske enkel å stille når symptomene er uttalte. Problemet er å vurdere Cushings syndrom som årsak når symptomene er mindre uttalt, fordi mange av symptomene man ser ved Cushings syndrom er ikke typiske for denne tilstanden. En annen årsak til forsinket diagnose er at plagene ved Cushings syndrom kommer snikende og utvikler seg over flere år. Både pasienten selv og nære omgivelser kan ha vanskeligheter med å oppdage forandringene i begynnelsen. Det tar derfor ofte fra 5-10 år fra plagene starter til diagnosen blir stilt. Symptomutviklingen kan noen ganger skje mye hurtigere, spesielt ved ondartede binyresvulster og ACTH-produserende lungesvulster. I disse tilfellene vil symptomene fra den underliggende kreftsykdommen ofte dominere symptombildet.
Diagnosen hviler på påvisning av forhøyet produksjon av kortisol som er fellesnevneren for alle former for Cushings syndrom. Den mest vanlige metoden for å påvise dette er å måle utskillelsen av kortisol i urin over 24 timer. Den andre metoden baserer seg på å vise at kortisolproduksjonen ikke er underlagt normal regulering. Man tilfører et annet glukokortikoid, deksametason, om kvelden og måler konsentrasjonen av kortisol i blodet neste morgen. Normalt skal tilførsel av dexametason føre til at kroppen ”stenger” av sin egen kortisolproduksjon. Dette skjer ikke ved Cushings syndrom.Testen man benytter seg av kalles lavdose deksametason hemningstest og kan utføres utenfor sykehus.
Hvis en eller begge av disse testene er unormale er det vanlig å henvise pasienten videre til spesialist for utredning. En må da finne årsaken til at pasienten har Cushings syndrom. Det første en ønsker å konstatere er om Cushings syndrom skyldes overproduksjon av ACTH eller ikke. Dette kan en fastslå ved å måle ACTH konsentrasjonen i blodet, gjerne i en morgen- og kveldsprøve. Denne informasjonen sier om årsaken finnes i binyren (Fig. 4) eller andre steder (Fig. 2 og 3). Utredningen hos spesialist innebærer en rekke blodprøver og tester, supplert med computertomografi (CT) eller magnetrøntenundersøkelse (MR) av hypofyse, binyre eller andre organer. Det som er typisk for de ACTH-produserende svulstene i hypofysen er at de er meget små, ofte ikke mer enn 2-5 mm i størrelse. De kan være vanskelig å oppdage selv med de mest følsomme teknikker. Derfor må man av og til måle ACTH-nivåene på ulike lokalisasjoner i kroppen, f. eks. i hypofysevenene, ved hjelp av spesielle samlerør (katetre).
Cushings syndrom forekommer sjelden og sykdomsbildet kan ligne andre mer vanlige tilstander som overvekt, depresjon og kronisk alkoholisme. Man må også alltid forsikre seg om at vedkommende ikke er under behandling med glukokortikoider for andre sykdommer (tabletter, injeksjoner for allergi eller reumatiske sykdommer, kremer for hudsykdommer, spray for allergi).
Behandling av Cushings syndrom
Kirurgi
Det er viktig å behandle Cushings syndrom, da sykdommen ubehandlet fører til en betydelig forkortelse av livslengden. Uansett årsak er førstevalg kirurgisk behandling. Hypofysesvulstene ved Cushings sykdom er vanligvis svært små og behandles ved at svulsten fjernes. Dette gjøres ved såkalt ”transsfenoidal” kirurgi som betyr at en skaffer seg tilgang til hypofysegropen gjennom nese og bihuler. Siste del av operasjonen skjer i mikroskop der en identifiserer svulsten og fjerner denne. Denne operasjonen er forbundet med få komplikasjoner og er mye sikrere enn operasjon med tilgang gjennom kraniet. Disse operasjonene utføres i dag på våre universitetssykehus. Om lag 75 prosent av pasientene blir helbredet for sin sykdom ved denne form for kirurgi, men ytterligere 15% får tilbakefall senere. Over tid blir om lag 60% helbredet.Ved tilbakefall kan en av og til gjøre en ny operasjon, men resultatene av reoperasjoner er ikke like gode. Et alternativ da er strålebehandling, eventuelt i kombinasjon med medikamentell behandling (se under).
Skyldes Cushings syndrom en svulst i binyren fjernes denne ved å ta bort denne binyren. Er svulsten relativt liten (< 5 cm) kan operasjonen gjøres med ”laparaskopisk” kirurgi (kikkhullskirurgi). Behandlingen er også operativ om årsaken til Cushing er en ACTH-produserende svulst et annet sted i kroppen. Om man av ulike årsaker ikke klarer å fjerne årsaken til Cushings syndrom, blir alternativet av og til å fjerne begge binyrene
Etter fjerning av ACTH- eller kortisolproduserende svulster starter man behandling med cortison. Dette skyldes at normale reguleringen av kortisol ikke fungerer etter en operasjon. Det tar tid før ACTH-produserende celler i hypofysen og kortisolproduksjon binyrebarken igjen blir normal. Ofte må slik behandling gis i 6-12 måneder, av og til lenger. Manglende cortisonbehov etter operasjonen tyder på at alt svulstvev ikke er fjernet.
Strålebehandling
Strålebehandling kan være et alternativ eller supplement til kirurgisk behandling om denne ikke gir helbredelse eller i de tilfeller pasienten får tilbakefall. Om det er mulig velger en strålebehandling med den såkalte ”strålekniven” en behandling, som i Norge kun er tilgjengelig på Haukeland Sykehus. Ellers er vanlig (konvensjonell) strålebehandling et alternativ. Det tar tid før strålebehandlingen får full effekt, for konvensjonell strålebehandling går det flere år. I mellomtiden må mange benytte medikamenter som reduserer nivåene av kortisol .
Medisinsk behandling
Kortisolnivåene kan senkes ved hjelp av ulike medikamenter. Dette er en behandling som ikke helbreder pasienten fra Cushings syndrom. Medisinsk behandling er likevel nyttig i flere situasjoner. Medisinsk behandling benyttes før en operativ behandling for bryte den vevsnedbrytende effekten av kortisol, normalisere blodtrykk og blodsukker. Dette reduserer også blødningsfare og andre komplikasjoner ved den kirurgiske behandlingen. Om man ikke klarer å fjerne årsaken til Cushings syndrom, kan det være aktuelt å behandle tilstanden med medikamenter over tid.To av de medikamentene som benyttes mest er metyrapon og ketokonazole.
Sammendrag
Cushings syndrom skyldes oftest en ACTH-produserende svulst i hypofysen (Cushings sykdom), men kan også skyldes binyresvulster eller ACTH-produserende svulster i andre organer. Symptomene er varierte – vektoppgang, sentral fettfordeling, beinskjørhet, høyt blodtrykk, diabetes og depressive plager er vanlig. Kvinner får symptomer av økte nivåer av mannlig kjønnshormon. Få av symptomene er typiske, og det er kombinasjonen av de ulike symptomene som ofte gir mistanke om tilstanden. Behandlingen er kirurgisk om operativ behandling er mulig.Andre muligheter er strålebehandling og medikamentell behandling. Prognosen beror på den underliggende årsaken til Cushings syndrom.Ved Cushings sykdom blir flertallet helbredet.
Videre lesing
Ort DN, Cushing’s syndrdome. New Engl J Med, 332, 791-803, 1995