Meny
Legeartikkel Cushing
Skrevet til boken “Fem diagnoser” av dr. Eystein Husebye.
Professor/overlege Klinisk institutt 2/medisinsk avdeling Universitetet i Bergen/Haukeland Universitetssykehus
Intro
Den amerikanske nevrokirurgen Harvey W. Cushing beskrev i 1932 den sykdomstilstanden som oppstår ved kronisk påvirkning av for store mengder kortisol og tilstanden bærer derfor hans navn i dag. Cushings syndrom kan oppstå om kroppens lager for mye kortisol i binyrebarken, eller om en får tilført store mengder kortisol eller kortisolliknende hormoner – kalt glukokortikoider – som del av en medisinsk behandling. Kortisol er et livsnødvendig steroidhormon og hører til gruppen glukokortikoider. Betegnelsen glukokortikoid skyldes disse hormonenes evne til å bryte ned protein og fett i periferien av kroppen slik at nedbrytningsproduktene kan brukes til produksjon av glukose i leveren. Kortisol hjelper kroppen å takle stress og har en betennelsesdempende (anti-inflammatorisk) effekt. Nivåene av kortisol i kroppen er nøye regulert (Fig. 1). Fra et hjerneområdet hypotalamus utskilles hormonet kortikotropin frigjørende hormon (CRH). CRH stimulerer hypofysens produksjon og utskillelse av kortikotropin (ACTH). ACTH stimulerer binyrebarkens produksjon av kortisol. Kortisol virker tilbake på hypofysen og hypotalamus og hemmer ACTH og CRH-produksjonen lik en termostat. Kortisolnivåene varierer normalt over døgnet. Nivåene er på sitt høyeste om morgenen og lavest om kvelden omkring midnatt.
Fig. 1. Normal regulering av kortisolutskillelse. Nervekjerner i hypotalamus skiller ut kortikotropin frigjørende hormon (CRH) som igjen stimulerer hypofysens utskillelse av kortikotropin (ACTH). ACTH stimulerer binyren til å skille ut kortisol. Kortisol har en hemmende effekt på utskillelsen av ACTH og CRH
Årsaker
Cushings syndrom har mange årsaker. Det er vanlig å skille mellom Cushings syndrom som skyldes økt produksjon av ACTH fra en svulst (ACTH-avhengig Cushing) fra de årsakene som skyldes overproduksjon av kortisol fra binyren uavhengig av ACTH (ACTH-uavhengig Cushing) (se Tabell 1). I tillegg kan Cushings syndrom oppstå som bivirkning til behandling med glukokortikoider. Denne medikamentgruppen benyttes mye til behandling av allergi, astma, en rekke hudsykdommer, reumatiske sykdommer og kreftsykdommer.
Tabell 1 – Inndeling av Cushings syndrom. Den relative fordeling mellom undergruppene er angitt i prosent. ACTH-avhengig Cushings syndrom.
- Cushings sykdom (ACTH-produserende svulst i hypofysen) 68%
- ACTH-produserende svulst med annen lokalisasjon (f. Eks. lunge) 12%
- ACTH-uavhengig Cushings syndrom Godartet binyresvulst 10%
- Ondartet binyresvulst 8%
- Overutvikling (hyperplasi) av binyrene 1%
Når en ser bort fra bivirkninger av glukokortikoider, er ACTH-produserende svulster i hypofysen den vanligste årsaken til Cushings syndrom (Fig. 2). Denne formen for Cushings syndrom kalles Cushings sykdom. ACTH-produserende hypofysesvulster er mye vanligere hos kvinner enn hos menn og oppstår oftest i aldersgruppen 20- 50 år. ACTH-produserende svulster kan også forekomme i andre organer, oftest i lungen, men også i andre organer som bukspyttkjertel, binyre og prostata (Fig. 3).
ACTH-uavhenging Cushings syndrom skyldes en overproduksjon av kortisol i binyren uten at binyren stimuleres av andre hormoner (Fig. 4). Overproduksjonen skyldes oftest en godartet eller ondartet svulst i binyrebarken, men kan også skyldes en økt vekst av binyren (såkalt hyperplasi) som kan ha mange årsaker. Nylig er det beskrevet mutasjoner i genet ARMC5 som en årsak til ACTH-uavhengig Cushings syndrom med familiær opphopning. Hvis en ser bort fra Cushings syndrom forårsaket av behandling med glukokortikoider er Cushings syndrom en sjelden tilstand. Nøyaktige opplysninger om forekomst i Norge finnes ikke. I Helseregion Vest, som representerer om lag 900 000 mennesker, diagnostiseres det om lag 6 nye tilfeller per år.
Symptomer og funn ved Cushing syndrom
Symptomene ved Cushings syndrom er typiske når sykdommene får utvikle seg langt uten behandling. Når en kjenner til effektene av glukokortikoider er det lettere å forstå symptomene. Kortisol gir økt produksjon av glukose i lever og dermed økt blodsukker. Diabetes mellitus er derfor vanlig hos pasienter med Cushing. Kortisol virker nedbrytende på proteiner, øker fettnedbrytning noen steder på kroppen, mens fettlagringen øker andre steder. Dette gir den karakteristiske fettopphopningen i mageregionen, mens armer og ben blir tynne med lite underhudsfett og dårlig og svak muskulatur. Av og til blir magen så stor at det oppstår strekkmerker i flankene. Siden underhudsfettet er redusert har strekkmerkene ofte en fiolett farge. En fettkul over nakken («buffalo hump») og rundt ansikt er også typisk. Kortisol bidrar også til at vann og salt beholdes i kroppen slik at høyt blodtrykk oppstår. Kortisol hemmer kalkopptak i tarm og har en avkalkende effekt på skjelettet. Osteoporose med brudd, spesielt i ryggsøylen er vanlig hos Cushingpasienter. Kortisoloverskudd øker appetitten og gir vektoppgang, som er et av de vanligste symptomene ved Cushings syndrom. Kortisol øker tendensen til forkalkning av blodårene (arteriosklerose) som sammen med høyt blodtrykk øker sjansen for hjerte/kar-sykdom En oversikt over symptomer og funn er gitt i Tabell 2.
Symptomer og funn ved Cushing syndrom – Tabell 2
- Symptom Frekvens (%)
- Overvekt 94
- Andsiktsrødme 84
- Økt behåring 82
- Menstruasjonsforstyrrelser 76
- Hypertoni 72
- Glukoseintoleranse 65
- Muskelsvakhet 58
- Ryggsmerter 58
- Strie 52
- Akne 40
- Psykologiske symptomer 40
- Blåmerker 36
- Hjertesvikt 22
- Ødemer 18
- Nyresten 16
- Hodepine 14
- Polyuri/polydipsi 10
- Hyperpigmentering 6
De normale svingningene i kortisolnivåene forsvinner ved Cushings syndrom og nivåene er konstant høye også på natten. Dette kan føre til søvnforstyrrelser. Psykiske symptomer som depresjon er også vanlig, og i noen tilfeller kan forvirringstilstander med virkelighetsbrist
(psykoser) oppstå. Kortisolforhøyelsen har en hemmende effekt på utskillelsen av andre hypofysehormoner. Dette fører til nedsatt utskillelse av kjønnshormoner. Hos menn kan det føre til nedsatt seksuallyst og impotens, mens kvinner kan miste menstruasjonen. Ved de fleste former for Cushing er det ikke bare kortisolnivåene som er forhøyet, det produseres også økte mengder mannlig kjønnshormon i binyren. Hos kvinner gir dette seg utslag i kviser, fet hud og økt behåring på kroppen, mens de kan miste hår på hodet.
Diagnose
Diagnosen Cushings syndrom er ganske enkel å stille når symptomene er uttalte. Problemet er å vurdere Cushings syndrom som årsak når symptomene er mindre uttalte. Fordi mange av symptomene man ser ved Cushing syndrom er ikke typiske for denne tilstanden og utvikles over lang tid, går det ofte mange år fra sykdommen oppstår til diagnosen stilles. Både pasienten selv og personer de omgås til daglig kan ha vanskeligheter med å oppdage forandringene i begynnelsen. Noen ganger kan symptomutviklingen skje mye hurtigere med forandringer over uker til få måneder. Da skal man spesielt mistenke ondartede binyresvulster og ACTH-produserende
lungekreft.
Diagnosen hviler på påvisning av forhøyede nivåer av kortisol i blodet. De mest benyttede metodene for å påvise dette er å måle utskillelsen av kortisol i urin over 24 timer eller å vise at kortisolproduksjonen ikke er underlagt normal regulering (deksametason hemningstest). Ved denne testen tilfører man et annet glukokortikoid – deksametaso om kvelden og måler konsentrasjonen av kortisol i blodet neste morgen. Normalt skal tilførsel av dexametason føre til at kroppen ”stenger” av sin egen kortisolproduksjon (Fig. 5). Dette skjer ikke ved Cushings syndrom.
Hvis disse testene er unormale er det vanlig å henvise pasienten videre til spesialist for utredning. En må da finne årsaken til at pasienten har Cushings syndrom. Det første en ønsker å konstatere er om Cushings syndrom skyldes overproduksjon av ACTH eller ikke. Dette kan en fastslå ved å måle ACTH konsentrasjonen i blodet, gjerne i en morgen- og kveldsprøve.
Denne informasjonen sier om årsaken finnes i binyren (Fig. 4) eller andre steder (Fig. 2 og 3). Utredningen hos spesialist innebærer en rekke blodprøver og tester, supplert med computertomografi (CT) eller magnetrøntenundersøkelse (MR) av hypofyse, binyre eller andre organer. Det ACTH-produserende hypofysesvulstene er ofte meget små, vanligvis 2-5 mm i diameter. De kan være vanskelig å oppdage selv med de mest følsomme billedundersøkelsene. Derfor må man av og til måle ACTH-nivåene i blod tappet fra ulike lokalisasjoner i kroppen, f. eks. i hypofysevenene, ved hjelp av spesielle samlerør (katetre). Cushings syndrom forekommer sjelden og sykdomsbildet kan ligne andre mer vanlige tilstander som overvekt, depresjon og kronisk alkoholisme. Man må også alltid forsikre seg om at vedkommende ikke er under behandling med glukokortikoider for andre sykdommer (tabletter, injeksjoner for allergi eller reumatiske sykdommer, kremer for hudsykdommer, spray for allergi).
Behandling av Cushings syndrom – Kirurgi
Det er viktig å behandle Cushings syndrom, da sykdommen ubehandlet fører til en betydelig forkortelse av livslengden. Uansett årsak er førstevalg kirurgisk behandling. Hypofysesvulstene ved Cushings sykdom er vanligvis svært små og behandles ved at svulsten fjernes. Dette gjøres ved såkalt ”transsfenoidal” kirurgi som betyr at en skaffer seg tilgang til hypofysegropen gjennom nese og bihuler. Siste del av operasjonen skjer i mikroskop der en identifiserer svulsten i hypofysen og fjerner denne. Denne operasjonen er forbundet med få komplikasjoner og er mye sikrere enn operasjon med tilgang gjennom kraniet. Om lag 75 prosent av pasientene blir helbredet for sin sykdom ved denne form for kirurgi, men 15 % får tilbakefall. Over tid blir om lag 60 % helbredet. Ved tilbakefall kan en av og til gjøre en ny operasjon, men resultatene av reoperasjoner er ikke like gode. Et alternativ i denne situasjonen er strålebehandling, eventuelt i kombinasjon med medikamentell behandling (se under).
Skyldes Cushings syndrom en svulst i binyren fjernes denne ved å ta bort denne binyren. Er svulsten relativt liten (< 5 cm) kan operasjonen gjøres med ”laparaskopisk” kirurgi (kikkhullskirurgi). Behandlingen er også operativ om årsaken til Cushing er en ACTH-produserende svulst et annet sted i kroppen. Om man av ulike årsaker ikke klarer å fjerne årsaken til Cushings syndrom, blir alternativet av og til å fjerne begge binyrene, dermed fjernes «kortisolfabrikken».
Etter fjerning av ACTH- eller kortisolproduserende svulster starter man behandling med kortison. Dette skyldes at den normale reguleringen av kortisol ikke fungerer etter en operasjon. At kroppen ikke klarer å produsere kortisol etter operasjonen er et godt tegn fordi det tyder på at man har klart å fjerne svulsten som lager ACTH. Det tar tid før ACTH-produserende celler i hypofysen og kortisolproduksjonen i binyrebarken igjen blir normal. Ofte må slik kortisolbehandling gis i 6-12 måneder, av og til lenger.